中国药品需求的急速增加对全球制药巨头来说无疑是一次机遇。特别是，随着中国渐已成为全球仅次于美国和日本的第三大处方药市场的来临，中国处方药市场更是受到全球制药巨头的高度青睐。近年来，一大批进口药、合资药在中国的市场份额直线上升，占据了国内医药行业各治疗领域的半壁江山。近年来，尽管中国处方药市场增长放缓，但中国依然是全球最具机会的医药市场之一。中国医药行业巨大的市场潜力吸引了全球制药巨头一大批药物的纷纷涌入。

来自丁香园Insight数据库显示，2016年1～6月共有17个化学药品首次在中国进口注册申报，所涉治疗领域有抗肿瘤、抗感染、呼吸系统、神经系统、心血管系统、肌肉-骨骼系统、感觉器官和血液和造血器官等8大类。其中，抗肿瘤类药物多达6个(占35.3%)；其次是抗感染类药物3个(占17.6%)；最后是呼吸系统类药物和神经系统类药物各2个(各占11.8%)。就进口注册申报企业而言，诺华和艾伯维各进口注册申报2个，其余企业如默沙东、强生、罗氏、安斯泰来、施维雅、大冢、阿斯利康、新基、参天和礼来等各申报1个(详见表1)。

值得一提的是，在上述17个首次在中国进口注册的化学药物中，有7个已在美国、欧洲或日本等国家或地区上市，这7个药物是他氟前列素马来酸噻吗洛尔滴眼液、碘[123I]氟潘注射液、注射用Ceftolozane/他唑巴坦、达芦司他片、枸橼酸焦磷酸铁溶液、Brexpiprazole片和Cobimetinib片。1个处于注册阶段，也即是环硅酸锆钠口服干混悬剂。另9个目前尚处于临床试验阶段。

为国内企业提供一些信息支持，笔者对上述17个首次在中国进口注册的化药进行了梳理，简单阐述如下。



1
AG-221片
由新基制药与Agios制药联合开发的AG-221是一种异柠檬酸脱氢酶-2 (IDH2)基因突变抑制剂，AG-221通过阻断IDH2线粒体异构体的催化活性从而抑制肿瘤细胞的生长。AG-221是首个进入临床试验的创新型靶向IDH2突变的药物，目前在美国正处于II/III期临床试验阶段。AG-221适用于异柠檬酸脱氢酶-2 (IDH2)突变的急性骨髓性白血病(AML)患者。AG-221的通用名为Enasidenib，Enasidenib曾于2014年获美国FDA授予罕见病药物资格和快速通道审评资格。

一项有45例IDH2突变型白血病患者参与的I期临床研究结果表明，Enasidenib的总体应答率为55.6%。其中，有15例完全应答，10例部分应答，17例病情稳定，2例病情进展，另有1例无法进行病情评估。总之，Enasidenib的市场前景颇被业内看好。

2
他氟前列素马来酸噻吗洛尔滴眼液

由Santen制药公司开发的他氟前列素马来酸噻吗洛尔滴眼液是一种由前列腺素类PG受体激动剂他氟前列素和β受体阻滞剂马来酸噻吗洛尔组成的复方制剂，临床上用于治疗青光眼和眼高压。他氟前列素马来酸噻吗洛尔滴眼液通过两种不同作用机理降低眼内压。其中，他氟前列素可促进房水经葡萄膜巩膜途径排出从而降低眼压，而噻吗洛尔则在抑制房水产生的同时还可使眼内压降低。他氟前列素马来酸噻吗洛尔滴眼液最早于2013年9月获日本PMDA批准在日本上市。随后，于2014年10月获欧洲EMEA批准上市，商品名为Tapcom。

据悉，作为他氟前列素马来酸噻吗洛尔滴眼液主要成分之一的他氟前列素滴眼液已于2012年2月10日获美国FDA批准上市(商品名:Zioptan)，我国CFDA也已于2015年2月批准日本了Santen制药公司的他氟前列素滴眼液进口中国，商品名为泰普罗斯。来自EvaluatePharma的数据显示，2015年他氟前列素的全球销售额为1.48亿美元，同比增加8%。Tapcom则为1300万美元，同比增加267%。国内目前仅成都盛迪医药有限公司于2014年11月向我国CFDA提出有关本品的注册申请(受理号:CXHL1401577)。


3
碘 [123I] 氟潘注射液

于2011年1月14日获FDA批准由通用医疗公司研发的碘[123I]氟潘注射液(商品名:DaTscan)是首个获批上用于诊断帕金森综合征(PD)的药物。DaTscan是一种用单光子发射计算机断层显像成像(SPECT)的放射性诊断药物。碘[123I]氟潘中含有放射性标记元素123I，在大脑内能与多巴胺黑质纹状体的多巴胺转运蛋白(DAT)结合，采用SPECT技术可使大脑内DAT分布可视化，从而为临床诊断PD提供依据。DaTscan常见不良反应有头痛、恶心、眩晕和口干等。

尽管本品已获美国FDA批准上市多年，但目前尚未见国内本土企业向我国CFDA提出有关本品的注册申报。来自EvaluatePharma的数据显示，2015年DaTscan的全球销售额为6200万美元，同比增加-15%。


4
QVM149

由诺华开发的QVM149是一种三联复方抗哮喘类药物。该药物由长效β2激动剂(LABA)茚达特罗，长效毒蕈碱受体拮抗剂(LAMA)格隆溴铵和吸入型糖皮质激素类药物(ICS)糠酸莫美他松组成。QVM149适用于LABA/ICS不能控制的哮喘患者。诺华已于2015年10月在包括德国在内的一些欧洲国家启动有关本品的III期临床试验，QVM149有望将于2018年提出新药上市注册申请。

值得一提的是，诺华开发的另一款由茚达特罗和格隆溴铵组成的二联复方制剂现已在欧洲、日本和美国上市，临床上用于慢性阻塞性肺病(COPD)成年人患者的维持治疗。茚达特罗/格隆溴铵的问世有望树立COPD治疗的新标准。

5
ABT-494片

由艾伯维开发的ABT-494的通用名是Upadacitinib，目前正处于III期临床试验阶段。Upadacitinib属第2代非竞争性JAK抑制剂，有望用于治疗类风湿关节炎(RA)。Upadacitinib对JAK1具有高度选择性，其对JAK1的抑制作用较对JAK2的选择性高74倍。一项对甲氨蝶呤治疗无效的RA患者中进行的为期12周的II期临床研究结果显示，除2次/日，3mg/次在ACR20缓解方面未见显著差异外，2次/日，6mg/次、12mg/次和1次/日，24 mg/次均达到ACR20缓解率终点。另一项对抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)治疗无效的RA患者参加的为期12周的II期临床研究结果显示，2次/日，3mg/次，6mg/次、12mg/次和1次/日，24 mg/次均达到ACR20缓解率终点。

尽管近年来JAK1抑制剂研发火热，但目前获美国FDA批准上市的可用于治疗RA的口服JAK抑制剂仅有辉瑞的Xeljanz。尽管先前有关Xeljanz的争议不少，但来自EvaluatePharma的数据显示，2015年Xeljanz的全球销售额为5.23亿美元，同比增加70%。可见，Xeljanz的市场潜力还是不错的。值得一提的是，除Upadacitinib外，颇受业内关注的JAK抑制剂还有Filgotinib和Baricitinib。在这3个JAK抑制剂中，孰能率先获批上市对Xeljanz发起挑战值得期待。


6
ABT-493/ABT-530片

ABT-493/ABT-530片是一种“鸡尾酒疗法”抗丙肝药物，由第2代NS3/4A蛋白酶抑制剂的ABT-493和第2代的NS5A抑制剂的ABT-530组成的复方片剂，日服一次。艾伯维目前正在全球范围内开展6项与本品相关的III期临床试验，旨在评估本品用于治疗6种基因型丙肝的有效性和安全性。一项基因型为1-6的丙肝患者参与的为期8周或12周的I期临床研究结果显示，经本品治疗后，丙肝患者治愈率高达97%-100%。

ABT-493和ABT-530的通用名分别为Glecaprevir和Pibrentasvir。与第1代NS3/4A蛋白酶抑制剂相比，Glecaprevir具有抗病毒谱广，强效的特点，且对蛋白酶抑制剂耐药的病毒有效。与第1代NS5A蛋白酶抑制剂相比，Pibrentasvir对1-6基因型丙肝病毒均具有强效的抗病毒作用。因此，Glecaprevir与Pibrentasvir的联合应用预计会产生较好的SVR效果。

毋庸置疑，吉利德在丙肝药物治疗领域绝对是霸主，除艾伯维外，似乎少有企业能与之抗衡。Glecaprevir/Pibrentasvir片是艾伯维寄予厚望的品种之一，Glecaprevir/Pibrentasvir片若能顺利上市，在丰富艾伯维产品线的同时还为丙肝的治疗提供一种新的选择方案。


7
注射用Ceftolozane/他唑巴坦

由Cubist开发的注射用Ceftolozane/他唑巴坦(商品名:Zerbaxa)已于2014年12月19日获美国FDA批准上市，临床上用于治疗复杂腹内感染、复杂性尿路感染和急性肾盂肾炎，规格为1.5g(其中，Ceftolozane sulfate 1g，他唑巴坦0.5g)。2015年9月18日，Zerbaxa获欧洲EMEA批准上市。Zerbaxa是一种由头孢类抗生素Ceftolozane sulfate和β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠组成的复方制剂。Zerbaxa具有抑制革兰氏阴性菌活性的作用，包括绿脓杆菌、大肠埃希氏菌和克雷伯氏肺炎菌。Zerbaxa通过抑制细菌细胞壁从而达到杀菌作用。有临床试验证实，Zerbaxa用于复杂尿路感染的疗效优于高剂量的左氧氟沙星。Zerbaxa常见不良反应有恶心、腹泻、头痛和发热。


8
S49076

由施维雅开发的S49076是一种新型的潜在性的MET、AXL/MER和FGFR1/2/3等靶点抑制剂。体内外研究结果显示，S49076能强效阻断细胞中MET、AXL/MER和FGFR的磷酸化，并抑制下游信号分子的活化。另有研究结果显示，单独使用S49076或与贝伐单抗合用时具有强烈的抗肿瘤活性。在GTL-16异种移植小鼠肿瘤模型研究的结果显示，S49076可有效抑制肿瘤生长。S49076目前正处于I/II期临床试验阶段，拟开发的适应症有非小细胞肺癌，成胶质细胞瘤等。


9
达芦司他片

于2015年1月29日获美国FDA批准上市的达芦司他片(商品名:Prezcobix)是一种由蛋白酶抑制剂达芦那韦和增强剂可比司他组成的抗艾滋病复方片，其中每片Prezcobix含达芦那韦800mg，可比司他150mg。Prezcobix与其它抗逆转录病毒药物联用治疗18岁或以上的成人HIV-1感染患者。除美国外，达芦司他片目前还在加拿大和欧洲等国家或地区上市。

达芦那韦可催化HIV-1蛋白酶活性并抑制二聚作用。达芦那韦通过选择性抑制感染细胞中HIV编码Gag-PoI聚蛋白的切断，从而阻止成熟病毒颗粒的形成。尽管可比司他本身不具有抗HIV活性，但它通过抑制CYP3A(一种人体内代谢药物的酶)从而提高达芦那韦的血药浓度，美国FDA目前已批准多个含有可比司他的抗艾滋病复方制剂。其中，由吉利德开发的Atripla就是一款含有可比司他的抗艾滋病药物。

达芦那韦凭借自身的临床优势现已跃升为全球最畅销的抗艾滋病药物之一。来自EvaluatePharma的数据显示，2015年达芦那韦的全球销售额为18.63亿美元，同比增加-1%。而Atripla的全球销售额则为31.3亿美元，Atripla现已成为全球最畅销的抗艾滋病药物。由此可见，含有可比司他的复方抗艾滋病药物有望走俏未来抗艾滋病药物市场，Prezcobix的市场表现如何，我们将拭目以待。


10
Merestinib

Merestinib是一种由礼来公司开发的II型ATP竞争的多激酶抑制剂，同时对c-Met、RON、FLT3、AXL等激酶均具有抑制作用。其中，Merestinib对c-Met的Ki为2nmol/L。Merestinib目前正处于II期临床试验阶段，拟开发的适应症有结肠或直肠腺癌、头颈部鳞状细胞癌和胆管癌等肿瘤。近年来，国外c-Met抑制剂研发火热，目前已获准上市的c-Met抑制剂有Crizotinib和Cabozantinib，处于研发后期且颇受业内看好的c-Met抑制剂还有Onartuzumab、Foretinib和Emibetuzumab。


11
枸橼酸焦磷酸铁溶液

于2015年1月23日获美国FDA批准的枸橼酸焦磷酸铁溶液(商品名:Triferic)是由Rockwell Medical开发的一种用于治疗慢性肾病透析患者的补铁制剂。Triferic可替代患者5～7mg的铁，适用于每次透析期间有铁损失的患者。研究证实，Triferic可安全有效地提供足够的铁至骨髓，维持血红蛋白水平，且不增加铁储备。


12
QAW039

由诺华开发的QAW039的通用名为Fevipiprant，目前正处于II期临床试验阶段，所开发的适应症有哮喘、异位性皮炎和过敏性鼻炎。QAW039是一种口服化学诱导趋向性受体(CRTH2)拮抗剂。研究结果显示，QAW039可促进气道上皮的完整性，减轻哮喘患者气道重塑。除QAW039外，目前已进入II期临床试验阶段的CRTH2拮抗剂还有OC000459、BI671800、ARRY-502、ADC-3680和MK-1029。


13
BBI-608

BBI-608的通用名为Napabucasin，由日本住友和波士顿生物医药开发。Napabucasin是口服肿瘤干细胞(CSCs)抑制剂类中首个进入临床试验的候选药物，目前正处于III期临床试验阶段，适用于结直肠肿瘤、胃癌和胃食管结合部腺癌。Napabucasin可抑制CSCs的多个关键酶，但确切的分子靶点尚不明确。Napabucasin对CSCs的恢复具有阻止作用，并且还可以诱导CSCs及其它肿瘤细胞凋亡的作用。Napabucasin具有抗多种类型肿瘤活性的作用，且安全性良好。有研究结果显示，Napabucasin治疗大肠癌的总有效率为67%，无进展生存期为14周，总生产期为47周。

若Napabucasin能顺利获批，Napabucasin将成为首个针对CSCs上市的抗肿瘤药物，其临床价值和市场潜力不言而喻。


14
ASP8273胶囊

ASP8273的通用名为Naquotinib，由安斯泰来开发。Naquotinib属第3代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制活化突变和T790M突变EGFR激酶活性，拟开发的适应症为非小细胞肺癌。Naquotinib目前正处于II/III期临床研究阶段。临床前研究结果显示，Naquotinib不可逆地抑制外显子19缺失和21突变及T790M耐药突变的EGRF，Naquotinib对EGFR突变较野生型具有更强的抑制作用。一项来自日本的I期临床研究结果显示，Naquotinib在25～300mg剂量范围内具有良好的耐受性。100mg～400mg对存在EGFR敏感突变和T790M突变的非小细胞肺癌表现出较强的抗肿瘤活性。Naquotinib常见不良反应是腹泻和恶心。

除Naquotinib外，同属第3代EGFR突变特异性不可逆抑制剂的药物还有Osimertinib、Rociletinib、HM61713、EGF816和PF-06747775。其中，由阿斯利康开发的Osimertinib是首个获得在美国、欧洲和日本批准的用于治疗EGFR T790M突变阳性转移性非小细胞肺癌的药物。


15
Brexpiprazole片

由日本大冢制药株式会社和丹麦灵北制药联合开发，于2015年7月10日获美国FDA批准上市，上市剂型为薄膜包衣片，规格有0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg和4mg。Brexpiprazole片适用于精神分裂症成人患者治疗、重度抑郁症成人患者的辅助治疗。Brexpiprazole是一种5-HT1A和多巴胺D2受体部分激动剂，5-HT2A受体拮抗剂，其有望成为继阿立哌唑之后又一款重磅炸弹级类抗精神病药物。与阿立哌唑相比，依匹哌唑在改善阴性症状和认知功能方面更优。

除日本大冢制药株式会社已向我国CFDA提出有关本品的进口注册外，国内已有北京康立生医药技术开发有限公司和哈尔滨景泉医药科技有限公司先后于2015年年底以3.1类化学药品向我国CFDA提出有关本品的注册申请。


16
Cobimetinib片

于2015年11月10日获美国FDA批准的Cobimetinib片是一种MEK抑制剂，其可选择性阻断MEK蛋白的活性，从而阻断其下游的信号通路传导。Cobimetinib片获准上市规格为2mg。Cobimetinib与威罗菲尼联用治疗BRAF V600E或 V600K突变阳性的晚期黑色素瘤。Cobimetinib和威罗菲尼联合使用可增加肿瘤增长抑制，延缓获得性耐药，抑制MAPK通路异常激活。临床试验证实，Cobimetinib和威罗菲尼联合应用有助于延长某些晚期黑色素瘤患者的无进展生存期(PFS)，且客观缓解率更高，不增加额外毒性。Cobimetinib和威罗菲尼的联用有望成为未来治疗BRAFV600E或V600K突变阳性的晚期黑色素瘤的一大趋势。


17
环硅酸锆钠口服干混悬剂

环硅酸锆钠是一种不溶于水，不被人体吸收的具有高选择性的阳离子交换剂。环硅酸锆钠通过吸附肠道中的钾离子，促进钾排泄从而维持血钾稳态水平。环硅酸锆钠适用于慢性肾病或心衰患者中常见的高钾血症。一项有258例与慢性肾病(CKD)、心衰(HF)、糖尿病和/或阻断RAAS药物有关的高钾血症患者参与的III期临床研究结果显示，每日3种剂量(5g、10g和15g)的环硅酸锆钠均可降低高钾血症28天的复发率。另一项有753例CKD、糖尿病或HF伴高钾血症患者参与的临床研究结果显示，与安慰剂相比，环硅酸锆钠显著降低高钾血症患者的血钾水平。临床试验证实，环硅酸锆钠具有起效迅速，疗效持久，安全性和耐受性良好的特点。环硅酸锆钠常见不良反应是胃肠道反应和水肿。

值得一提的是，环硅酸锆钠因生产现场检查发现问题而于2016年5月遭美国FDA拒绝批准上市。不过，由Relypsa开发的另一款可用于治疗高钾血症的药物Veltassa已于2015年10月21日获美国FDA批准上市，Veltassa也因此成了继聚苯乙烯磺酸钠之后近50年来首个获批的高钾血症药物。尽管业内对环硅酸锆钠的预期远远高于Veltassa，但不可否认，已问世的Veltassa为治疗高钾血症提供了一种新的治疗方案。分析师曾预测高钾血症市场规模约为60亿美元，环硅酸锆钠的销售峰值有望超过10亿美元。不过，环硅酸锆钠的延迟上市对Veltassa的市场培育无疑是一次大好机会。

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